Células de suporte olfatório, não neurônios, são vulneráveis a novas infecções por coronavírus
A perda temporária do olfato, ou anosmia, é o principal sintoma neurológico e um dos primeiros e mais comumente relatados indicadores de COVID-19. Estudos sugerem que ele prediz melhor a doença do que outros sintomas bem conhecidos, como febre e tosse, mas os mecanismos subjacentes para a perda do olfato em pacientes com COVID-19 não são claros.
Agora, uma equipe internacional de pesquisadores liderada por neurocientistas da Harvard Medical School identificou os tipos de células olfativas na cavidade nasal superior mais vulneráveis à infecção pelo SARS-CoV-2, o vírus que causa o COVID-19.
Surpreendentemente, os neurônios sensoriais que detectam e transmitem o sentido do olfato ao cérebro não estão entre os tipos de células vulneráveis.
Reportando na Science Advances em 24 de julho, a equipe de pesquisa descobriu que os neurônios sensoriais olfativos não expressam o gene que codifica a proteína do receptor ACE2, que o SARS-CoV-2 usa para entrar nas células humanas. Em vez disso, a ACE2 é expressa em células que fornecem suporte metabólico e estrutural para neurônios sensoriais olfativos, bem como certas populações de células-tronco e células dos vasos sanguíneos.
Os resultados sugerem que a infecção de tipos de células não neuronais pode ser responsável pela anosmia em pacientes com COVID-19 e ajudam a informar os esforços para melhor compreender a progressão da doença.
“Nossas descobertas indicam que o novo coronavírus muda o sentido do olfato em pacientes, não infectando diretamente os neurônios, mas afetando a função das células de suporte”, disse o autor sênior do estudo, Sandeep Robert Datta , professor associado de neurobiologia do Instituto Blavatnik do HMS.
Isso implica que, na maioria dos casos, é improvável que a infecção por SARS-CoV-2 danifique permanentemente os circuitos neurais olfativos e leve à anosmia persistente, acrescentou Datta, uma condição que está associada a uma variedade de problemas de saúde mental e social, particularmente depressão e ansiedade.
“Acho que é uma boa notícia, porque uma vez que a infecção passa, os neurônios olfativos não parecem precisar ser substituídos ou reconstruídos do zero”, disse ele. “Mas precisamos de mais dados e uma melhor compreensão dos mecanismos subjacentes para confirmar esta conclusão.”
A maioria dos pacientes com COVID-19 apresenta algum nível de anosmia, na maioria das vezes temporária. As análises dos registros eletrônicos de saúde indicam que os pacientes com COVID-19 têm 27 vezes mais probabilidade de ter perda do olfato, mas têm apenas cerca de 2,2 a 2,6 vezes mais probabilidade de ter febre, tosse ou dificuldade respiratória, em comparação com pacientes sem COVID-19.
Alguns estudos sugeriram que a anosmia em COVID-19 difere da anosmia causada por outras infecções virais, incluindo por outros coronavírus.
Por exemplo, os pacientes com COVID-19 normalmente recuperam o sentido do olfato ao longo de semanas – muito mais rápido do que os meses que podem levar para se recuperar da anosmia causada por um subconjunto de infecções virais conhecidas por danificar diretamente os neurônios sensoriais olfativos. Além disso, muitos vírus causam perda temporária do cheiro, desencadeando problemas respiratórios superiores, como nariz entupido. Alguns pacientes com COVID-19, entretanto, apresentam anosmia sem qualquer obstrução nasal.
Identificação de vulnerabilidade
No estudo atual, Datta e colegas decidiram compreender melhor como o sentido do olfato é alterado em pacientes com COVID-19, identificando os tipos de células mais vulneráveis à infecção por SARS-CoV-2.
Eles começaram analisando os conjuntos de dados de sequenciamento de uma única célula que, no total, catalogaram os genes expressos por centenas de milhares de células individuais nas cavidades nasais superiores de humanos, camundongos e primatas não humanos.
A equipe se concentrou no gene ACE2 , amplamente encontrado em células do trato respiratório humano, que codifica a principal proteína receptora que o SARS-CoV-2 tem como alvo para entrar nas células humanas. Eles também examinaram outro gene, TMPRSS2 , que codifica uma enzima considerada importante para a entrada do SARS-CoV-2 na célula.
As análises revelaram que tanto ACE2 quanto TMPRSS2 são expressos por células no epitélio olfatório – um tecido especializado no teto da cavidade nasal responsável pela detecção de odores que abriga neurônios sensoriais olfativos e uma variedade de células de suporte.
Nenhum dos genes, entretanto, foi expresso por neurônios sensoriais olfativos. Em contraste, esses neurônios expressaram genes associados à capacidade de outros coronavírus de entrar nas células.
Os pesquisadores descobriram que dois tipos específicos de células no epitélio olfatório expressavam ACE2 em níveis semelhantes ao que foi observado em células do trato respiratório inferior, os alvos mais comuns do SARS-CoV-2, sugerindo uma vulnerabilidade à infecção.
Estas incluíram células sustentaculares, que envolvem neurônios sensoriais e acredita-se que forneçam suporte estrutural e metabólico, e células basais, que agem como células-tronco que regeneram o epitélio olfatório após o dano. A presença de proteínas codificadas por ambos os genes nessas células foi confirmada por imunocoloração.
Em experimentos adicionais, os pesquisadores descobriram que as células-tronco do epitélio olfatório expressaram a proteína ACE2 em níveis mais elevados após o dano induzido artificialmente, em comparação com as células-tronco em repouso. Isso pode sugerir vulnerabilidade adicional ao SARS-CoV-2, mas ainda não está claro se ou como isso é importante para o curso clínico da anosmia em pacientes com COVID-19, disseram os autores.
Datta e colegas também analisaram a expressão gênica em cerca de 50.000 células individuais no bulbo olfatório do camundongo, a estrutura do prosencéfalo que recebe sinais dos neurônios sensoriais olfatórios e é responsável pelo processamento inicial do odor.
Neurônios no bulbo olfatório não expressaram ACE2 . O gene e a proteína associada estavam presentes apenas nas células dos vasos sanguíneos, particularmente pericitos, que estão envolvidos na regulação da pressão arterial, manutenção da barreira hematoencefálica e respostas inflamatórias. Nenhum tipo de célula no bulbo olfatório expressou o gene TMPRSS2 .
Pista de perda de cheiro
Juntos, esses dados sugerem que a anosmia relacionada ao COVID-19 pode surgir de uma perda temporária da função das células de suporte no epitélio olfatório, o que indiretamente causa alterações nos neurônios sensoriais olfatórios, disseram os autores.
“Não entendemos totalmente quais são essas mudanças, no entanto,” disse Datta. “As células sustentaculares foram amplamente ignoradas e parece que precisamos prestar atenção a elas, da mesma forma que temos uma apreciação crescente do papel crítico que as células gliais desempenham no cérebro.”
Os resultados também oferecem pistas intrigantes sobre problemas neurológicos associados a COVID-19 . As observações são consistentes com a hipótese de que o SARS-CoV-2 não infecta diretamente os neurônios, mas pode interferir na função cerebral ao afetar as células vasculares no sistema nervoso, disseram os autores. Isso requer mais investigação para verificar, acrescentaram.
Os resultados do estudo agora ajudam a acelerar os esforços para entender melhor a perda do olfato em pacientes com COVID-19, o que pode, por sua vez, levar a tratamentos para anosmia e ao desenvolvimento de diagnósticos aprimorados com base no olfato para a doença.
“Anosmia parece um fenômeno curioso, mas pode ser devastador para a pequena fração de pessoas nas quais é persistente”, disse Datta. “Isso pode ter consequências psicológicas graves e pode ser um grande problema de saúde pública se tivermos uma população em crescimento com perda permanente do olfato.”
A equipe também espera que os dados possam ajudar a abrir caminhos para questões sobre a progressão da doença, como se o nariz atua como um reservatório para SARS-CoV-2. Tais esforços exigirão estudos em instalações que permitem experimentos com coronavírus vivos e análises de dados de autópsias humanas, disseram os autores, que ainda são difíceis de obter. No entanto, o espírito colaborativo da pesquisa científica da era da pandemia exige otimismo.
“Iniciamos este trabalho porque meu laboratório tinha alguns conjuntos de dados prontos para analisar quando a pandemia atingiu e publicamos uma pré-impressão inicial”, disse Datta. “O que aconteceu depois disso foi incrível, pesquisadores de todo o mundo se ofereceram para compartilhar e mesclar seus dados conosco em uma espécie de consórcio global improvisado. Esta foi uma verdadeira conquista colaborativa. ”
Os co-primeiros autores do estudo são David Brann, Tatsuya Tsukahara e Caleb Weinreb. Autores adicionais incluem Marcela Lipovsek, Koen Van den Berge, Boying Gong, Rebecca Chance, Iain Macaulay, Hsin-jung Chou, Russell Fletcher, Diya Das, Kelly Street, Hector Roux de Bezieux, Yoon-Gi Choi, Davide Risso, Sandrine Dudoit, Elizabeth Purdom, Jonathan Mill, Ralph Abi Hachem, Hiroaki Matsunami, Darren Logan, Bradley Goldstein, Matthew Grubb e John Ngai.
O estudo foi financiado por doações dos Institutos Nacionais de Saúde (bolsas RO11DC016222 e U19 NS112953) e da Simons Collaboration on the Global Brain. Informações adicionais sobre financiamento podem ser encontradas no texto completo do artigo.
Fonte / Escola de Medicina de Harvard
Imagem: Getty Images
