Aprovação de medicamentos para Alzheimer confunde comunidade de pesquisa
Muitos cientistas dizem que não há evidências suficientes de que o aducanumab da Biogen seja uma terapia eficaz para a doença.
A aprovação da FDA (Food and Drug Administration) dos EUA para o primeiro novo medicamento para a doença de Alzheimer em 18 anos foi bem recebida por algumas pessoas que buscam esperança contra uma doença intratável. Mas, para muitos pesquisadores, foi uma surpresa – e uma decepção.
O aducanumab – desenvolvido pela empresa de biotecnologia Biogen em Cambridge, Massachusetts – é o primeiro medicamento aprovado que tenta tratar uma possível causa da doença neurodegenerativa, ao invés de apenas os sintomas. Mas a aprovação gerou um debate contencioso sobre se a droga é eficaz. Muitos especialistas, incluindo um painel independente de neurologistas e bioestatísticos, informaram ao FDA que os dados dos ensaios clínicos não demonstraram de forma conclusiva que o aducanumabe poderia retardar o declínio cognitivo.
Em vez disso, o FDA confiou em uma medida alternativa de atividade, o que abre um precedente perigoso, alertam alguns pesquisadores.
Os medicamentos atuais para o Alzheimer tratam apenas dos sintomas da doença, por exemplo, atrasando a perda de memória por alguns meses. O aducanumabe elimina aglomerados de uma proteína no cérebro chamada β-amiloide, que alguns pesquisadores acreditam ser a causa raiz do Alzheimer. Essa teoria é conhecida como hipótese amilóide. O FDA aprovou o medicamento com base em sua capacidade de reduzir os níveis dessas placas no cérebro.
“Esta é uma palheta muito fina sobre a qual pendurar uma decisão de aprovação”, diz Jason Karlawish, geriatra e codiretor do Penn Memory Center na Filadélfia, Pensilvânia. Apesar do predomínio da hipótese amilóide nas últimas décadas, as evidências de que liga as reduções nos níveis de placa a melhorias na cognição são “tênues, na melhor das hipóteses”, diz Karlawish.
“O desespero deve impulsionar o financiamento da ciência, não a maneira como interpretamos a ciência”, diz ele.
Necessidade desesperada
Mas alguns grupos de pacientes estão desesperados por qualquer coisa que possa compensar os efeitos da doença progressiva e incurável. As estimativas sugerem que 35 milhões de pessoas em todo o mundo têm Alzheimer.
“A história nos mostra que as aprovações do primeiro medicamento em uma nova categoria revigoram o campo, aumentam os investimentos em novos tratamentos e incentivam uma maior inovação”, disse Maria Carrillo, diretora científica do grupo de defesa do paciente Alzheimer’s Association em Chicago, Illinois, em um comunicado. “Estamos esperançosos e este é o começo – tanto para este medicamento quanto para melhores tratamentos para o mal de Alzheimer.”
Outros temem que a aprovação tenha o efeito oposto – atrapalhando os esforços de pesquisa. Karlawish suspeita que pessoas com Alzheimer podem começar a abandonar os ensaios clínicos em andamento para tomar aducanumabe. Outros temem que os desenvolvedores de medicamentos possam abandonar outros alvos. Se demonstrar que a atividade redutora de amiloide é suficiente para ganhar a aprovação regulatória, isso pode desencorajar os desenvolvedores a se concentrarem em tratamentos com os grandes benefícios cognitivos de que os pacientes precisam, dizem alguns cientistas.
“Isso vai atrasar a comunidade de pesquisa de 10 a 20 anos”, diz George Perry, neurobiologista da Universidade do Texas em San Antonio e cético em relação à hipótese da amiloide.
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‘Conjunto de dados problemáticos’
O aducanumabe, um anticorpo infundido por via intravenosa, é o mais recente de uma longa linha de candidatos terapêuticos que visa combater as placas amilóides. Embora todas as drogas desse tipo até agora tenham falhado em melhorar a cognição, questões persistiram sobre se amilóide-β é o alvo certo da droga, bem como se os pesquisadores estão testando os candidatos terapêuticos ideais, as doses corretas e os pacientes apropriados.
“O problema com a maioria dos testes com amilóide é que eles não refutaram nada”, disse Bart De Strooper, diretor do UK Dementia Research Institute em Londres. “Eles apenas provaram que uma droga, da forma como era aplicada, não funcionava”.
As preocupações dos pesquisadores agora se concentram na passagem tumultuada do aducanumabe por ensaios clínicos e no conjunto de dados resultante, que está incompleto e não publicado.
A aprovação do FDA é baseada em dados de dois estudos de fase III. Em março de 2019, os pesquisadores analisaram os dados provisórios enquanto esses testes – que foram conduzidos em pessoas com Alzheimer em estágio inicial – estavam em andamento. Eles concluíram que era improvável que tivessem sucesso, e a Biogen interrompeu os dois testes precocemente.
Mas meses depois, a empresa de biotecnologia trouxe o anticorpo de volta do limite, após inspecionar os dados mais de perto . A lentidão do declínio cognitivo foi estatisticamente significativa no subconjunto de participantes que receberam a dose mais alta de aducanumabe, mostrou a reanálise da Biogen. O aducanumabe não teve o mesmo benefício quando usado em uma dose mais baixa neste estudo e não mostrou benefício em nenhuma dose no outro estudo.
Para Paul Aisen, diretor do Instituto de Pesquisa Terapêutica de Alzheimer da University of Southern California em San Diego, a totalidade dos dados apóia a aprovação. “Minha opinião pessoal é que o aducanumabe é uma terapia eficaz”, diz Aisen, que presta consultoria para a Biogen. “Mas esse era um conjunto de dados problemático. Foi uma situação muito tensa ”, admite.
Essas tensões foram mostradas em novembro passado em uma reunião da FDA para discutir os dados do ensaio. Um painel independente de especialistas aconselhando o FDA avaliou os dados e argumentou fortemente contra a afirmação da Biogen de que os resultados positivos parciais do ensaio tinham mais peso do que os negativos. Scott Emerson, um bioestatístico da Universidade de Washington em Seattle, que estava no painel, chamou a abordagem de “disparar uma espingarda em um celeiro e então pintar um alvo ao redor dos buracos de bala”.
Os dados também mostraram que o aducanumab tem efeitos colaterais não desprezíveis. Cerca de 40% dos participantes tratados nos dois ensaios desenvolveram edema cerebral. A maioria das pessoas não teria nenhum sintoma relacionado ao inchaço, mas precisaria de exames cerebrais regulares para evitar complicações perigosas – um fardo para pacientes, neurologistas e sistemas de saúde.
Na reunião de novembro, 10 dos 11 membros do painel votaram que os dados apresentados não poderiam ser considerados como evidência da eficácia do aducanumabe; o painel restante estava incerto. Esta semana, o FDA chegou à conclusão oposta.
Teste pós-aprovação
Como condição para a aprovação do FDA – que dependia do programa de ‘aprovação acelerada’ da agência – a Biogen agora deve realizar um teste de ‘pós-marketing’ para confirmar que a droga pode melhorar a cognição. Ainda não foram divulgados detalhes sobre quando e como esse julgamento ocorrerá. A Biogen tem até nove anos para concluir o teste.
Isso preocupa os observadores da indústria. “A experiência mostra que confiar na aprovação acelerada para reunir evidências pós-aprovação oportuna e de alta qualidade não é necessariamente um dado”, diz Aaron Kesselheim, que estuda farmacoeconomia na Harvard Medical School em Boston, Massachusetts, e é membro do painel da FDA que discutiu o aducanumab.
A escolha do FDA de conceder aprovação acelerada ao aducanumabe – após a montanha-russa de um programa de ensaio clínico – também pode ter implicações mais amplas. “Isso abre a porta para as empresas farmacêuticas que buscam usar o programa de aprovação acelerada como uma forma de colocar os medicamentos no mercado com base em evidências de qualidade extremamente baixa ou pesca de dados post-hoc”, diz Kesselheim.
Efeitos ondulantes
A Biogen está agora na fila para uma grande vitória inesperada com o aducanumab; o preço de suas ações saltou 40% com a aprovação.
Alguns especialistas esperavam que o FDA aprovasse o anticorpo apenas para pessoas com doença em estágio inicial, mas o regulador não limitou seu uso – qualquer pessoa com Alzheimer pode tomá-lo. A Biogen cobrará cerca de US $ 56.000 por ano por pessoa pelo medicamento. Se 5% dos 6 milhões de pessoas com Alzheimer nos Estados Unidos recebessem o tratamento, a receita do medicamento chegaria a quase US $ 17 bilhões por ano. Isso o tornaria o segundo medicamento mais vendido, em termos de receita atual.
O Institute for Clinical and Economic Review, uma organização sem fins lucrativos em Boston, Massachusetts, estima que um preço econômico é de US $ 2.500–8.300 por ano.
A aprovação também deve sacudir o desenvolvimento de futuros medicamentos para o Alzheimer, dizem os pesquisadores.
Com um caminho para a aprovação estabelecido, os desenvolvedores de medicamentos provavelmente dobrarão o número de medicamentos anti-amilóides. As empresas farmacêuticas Eli Lilly, Roche e Eisai já têm anticorpos anti-amiloides em testes de fase III. Eles também podem agora ser capazes de garantir aprovações com evidências de atividade redutora de amilóide, independentemente dos efeitos dos compostos na cognição.
Antes da aprovação, a comunidade de pesquisa começou a se deslocar em direção a outros alvos de drogas associados à doença de Alzheimer. Por exemplo, mais de dez medicamentos candidatos agora em testes clínicos são projetados para limpar outra proteína tóxica do cérebro, chamada tau.
David Knopman, neurologista da Clínica Mayo em Rochester, Minnesota, espera que esses esforços e os dos estágios anteriores não vacilem como resultado da vitória do aducanumabe, com base na atividade redutora de amilóide. “Precisamos olhar para outros alvos”, diz ele.
